Die Krankheit ME/CFS ist noch lange nicht ausreichend erforscht. Es gibt aber einige Hinweise, welche Mechanismen dem vielfältigen Bild der Symptomatik zu Grunde liegen könnten:
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Verringerter Blutfluss gilt als einer der vermuteten Mechanismen. Die roten Blutkörperchen erscheinen nicht mehr so elastisch und können sich somit nicht durch die feinsten Kapillaren zwängen. Außerdem bilden sich Mikrogerinnsel, welche die Fließeigenschaften ebenfalls verschlechtern. Die Blutgefäße selbst sind zusätzlich durch Entzündungsreaktionen der Innenwände aufgeraut, was die gleiche Wirkung hat.

Außerdem scheint die Signalübertragung im Synaptischen Spalt zwischen Muskel- und Nervenzelle nicht richtig zu funktionieren. Beim Gesunden werden hier über Neurotransmitter die Signale an die entsprechenden Rezeptoren weiter gegeben. Wenn dieses fein austarierte System in Schieflage gerät, können z.B. Knie plötzlich wegsacken oder Gläser aus der Hand fallen, da Muskelreaktion und Nervenimpuls nicht adäquat sind.

Zusätzlich ließen sich in Studien Zusammenhänge zwischen Symptomschwere und  Zahlen von Autoantikörpern in Erkrankten finden. Möglicherweise entstehen diese, da der Körper eigene Proteine mit denen von Viren verwechselt. Die Autoantikörper blockieren dann Rezeptoren im Autonomen Nervensystem und es fallen entsprechende Funktionen aus.  

Der Energiestoffwechsel in den Kraftwerken der Zellen, den Mitochondrien, ist gestört. Auch hier greifen verschiedene Mechanismen ineinander, denn natürlich kann ein verschlechterter Blutfluss auch eine schlechtere Versorgung- zum Beispiel mit Sauerstoff- bedingen. Zusätzlich kann eine direkte Schädigung der Mitochondrien durch das Spikeprotein nicht ausgeschlossen werden.

Ein Charakteristikum von ME/CFS ist die extreme Symptombreite. Eine vollständige Auflistung ist aus diesen Gründen nicht möglich. Hat man aber die Mechanismen hinter der Krankheit verstanden, wird klar, dass diese alle auf das System an sich wirken und somit jederzeit überall im Körper auftreten können.

Zum Beispiel werden kognitive Störungen wohl durch einen verringerten zerebralen Blutfluss ausgelöst. Das Kurzzeitgedächtnis ist häufig stark betroffen, wie auch die Exekutivfunktionen,  z.B. das Finden von Entscheidungen. Das häufig beschriebene Gefühl eines Brainfog geht auch auf diese Unterversorgung zurück.

Schmerzen sind allgegenwärtig. Es schmerzen die Muskeln, Gelenke und - als besondere Grenzerfahrung - auch die Nerven. Auch hier gilt als eine der Erklärungsansätze die Unterversorgung des betreffenden Gewebes, sowie Entzündungsreaktionen des Körpers. - Schon hierbei wird deutlich, dass die Wechselwirkungen der einzelnen Problematiken sich gegenseitig auslösen und verstärken.
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Belastungsintoleranz (Postexertionelle Malaise= PEM) bezeichnet eine Verschlechterung der Symptomatik nach Belastung. Diese kann auch zeitverzögert auftreten, was es für den Betroffenen anfänglich sehr schwierig macht, den Auslöser herauszufinden. Fatigue ist nicht mit Müdigkeit zu übersetzen, denn es ist viel mehr als das. Betroffene beschreiben den Zustand als Kombination aus heftigem Jetlag, starkem Kater und schwerer Grippe, die unglücklicherweise alle auf einmal zusammentreffen. Die Erschöpfung ist abgrundtief und sagt nichts über das Schlafbedürfnis aus.

Störungen des Autonomen Nervensystems (ANS) und der Orthostatik können den Alltag ebenfalls lahmlegen. Das Autonome Nervensystem ist für nicht willentlich ablaufende Prozesse zuständig, wie z.B. Prozesse rund um Verdauung. Dementsprechend liegen hier weitere Symptomfelder, wie auch bei der Temperaturregulation. POTS (Posturales Orthostatisches Tachykardiesyndrom) ist ein unter Erkrankten verbreitet assoziiertes Krankheitsbild, was auf die verminderte Fähigkeit der Weitenregulation der Blutgefäße zurück geht. So versackt das Blut in den Beinen und fehlt bei aufrechter Haltung im Kopf (und wieder haben wir einen weiteren Grund, weshalb die Durchblutung des Gehirns leidet). Schwindel entseht, den Betroffenen wird schwarz vor Augen.

Die Symptomatik erstreckt sich aber auch auf neuroendokrinologische und immunologische Probleme: Subfebrile Temperaturen, geschwollene Lymphknoten, Entzündungsneigung und neue Allergien zum Beispiel plagen viele Erkrankte.

Nun könnte man bei all der Symptomatik ja dazu raten, dass sich Betroffene einfach mal richtig ausschlafen sollten. - Doch genau dies funktioniert nicht, da der Schlaf extrem schlecht und kaum erholsam ist. Nicht nur für ein paar Nächte, sondern als dauerhafter Zustand. Ein Teufelskreis entsteht, denn bei zunehmender Symptomschwere lassen diese den Erkrankten schlechter schlafen, was wiederum eine Zunahme von Symptomen bedingt.